2026.10.21
药物性肝损伤（DILI）是药物研发过程中需要重点关注的安全性风险之一。对于抗体药物偶联物（ADC）这类结构复杂的药物，如何在临床前阶段识别潜在肝毒性，是提高研发决策效率的重要环节。
ADC 肝毒性并非仅由有效载荷的药效活性决定，同时受偶联分子设计与体内暴露水平共同调控。潜在损伤机制涉及多个层面：靶点特异性结合、非特异性清道夫受体介导的内化、连接子的可裂解属性、药物抗体比（DAR）以及有效载荷的细胞穿透能力等。
NAMkind™ 3D 多细胞人源肝脏球状体模型支持模拟临床给药方案开展重复给药处理，依托白蛋白、三磷酸腺苷（ATP）、乳酸脱氢酶（LDH） 等多组互补的功能学与损伤学检测终点，能够在兼顾检测通量的前提下，实现更贴近人体生理特征的 ADC 肝毒性风险评价。
研 究 目 的 本研究选取 5 款已进入临床应用阶段的 ADC 药物，覆盖靶点相关毒性与脱靶相关毒性两大场景，对 NAMkind™ 肝脏模型评估 ADC 肝毒性的能力开展基准验证。研究在临床相关暴露水平（1 倍血浆峰浓度 Cmax）下，以白蛋白、ATP、LDH作为检测终点，评估模型对以下场景的区分能力： 靶点介导型肝毒性； 可裂解连接子与不可裂解连接子带来的毒性差异； 细胞可穿透型与非穿透型有效载荷的类别差异。 研 究 方 法
图1. NAMkind™肝脏模型实验方案示意图 研 究 结 果 1. 吉妥珠单抗奥唑米星：重现与临床一致的靶点介导肝毒性 图2. 吉妥珠单抗奥唑米星诱导的靶点依赖性肝毒性 2. 脱靶型 ADC：与临床观察相符，未检测到显著肝毒性 图3. 脱靶型 ADC 肝毒性评价 3. NAMkind™ 肝脏模型可基于连接子 / 有效载荷特征区分 ADC 肝脏风险 图4. 不同分子设计特征 HER2 ADC 的肝毒性差异对比 NAMkind™ 肝脏模型对 ADC 的肝脏应答差异，与偶联物核心分子设计特征匹配。恩美曲妥珠单抗（Trastuzumab emtansine）DAR 值为 4，采用不可裂解连接子，有效载荷为微管抑制剂；德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan）DAR 值为 8，采用可裂解连接子，有效载荷为拓扑异构酶 I 抑制剂。这些结果表明，在 ADC 相对肝脏安全风险评估中，该模型可用于横向比较不同有效载荷类别、连接子化学结构及载药密度的 ADC 分子。 4. NAMkind™ 肝脏模型评估结果与临床 ADC 肝毒性信号具备一致性 图5. 5款临床 ADC 在 NAMkind™人源 3D 肝模型中的肝毒性评估结果汇总，对比模型数据与临床肝毒性信号 NAMkind™ 模型预测结果和临床肝毒性信号总体相符，但存在一处典型例外：维布妥昔单抗的临床肝毒性主要发生于基线肝功能异常的患者。该差异可能源于本模型采用健康供体细胞构建，无法模拟患者个体特有的肝损伤易感状态。 研 究 结 论 本研究对 5 款临床阶段 ADC 开展验证测试，结果表明 NAMkind™ 肝脏球状体模型可通过白蛋白、ATP、LDH 等互补的功能与损伤检测终点，有效区分靶点介导与脱靶诱导的肝脏毒性风险。 靶向 CD33 的 ADC 吉妥珠单抗奥唑米星（gemtuzumab ozogamicin）在模型中呈现明确的靶点依赖性肝毒性信号。 对于模型不表达对应靶点的脱靶型 ADC，本试验条件下未观察到明显肝损伤。 在 HER2 靶向 ADC 药物测试中，NAMkind™ 肝脏模型可区分不同 ADC 构建体，检测结果与分子设计参数（DAR、连接子类型、有效载荷特性）一致，各检测终点呈现差异化应答。 总体而言，NAMkind™ 肝脏模型反映的肝毒性特征与临床观察总体相符；维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin）为本研究特例，其肝毒性高发于易感患者亚群，而基于健康供体细胞构建的模型无法复现该人群特征。
